雙方主力開始交戰。
一大早，朱元璋派徐達、常遇春、等率軍開船小船先進擊一時,雙方開戰，頓時呼聲動天地，矢鋒雨集，炮聲雷鞫，波濤起立，飛火照耀百里之內，水色盡赤，戰死的士兵尸體飄滿河中。
激戰中徐達先率兵勇猛沖擊，擊敗陳友諒前軍，斃敵一千多人，繳獲巨艦1艘，軍威大振。
接著，胡大海乘風發炮再敗陳友諒軍，焚毀陳友諒戰船20余艘，漢兵被殺及溺死者甚眾。
而朱元璋的船只也傷亡慘重。此時，徐達的座艦也著了火，漢兵乘機猛攻，此時朱元璋及時派艦支援，才將漢兵擊退。
陳友諒見此為扭轉不利戰局，率兵猛攻朱元璋所乘指揮船，朱元璋率士兵竭力抵抗，激戰中朱元璋的士兵陣亡許多，四面圍很多攻朱元璋的坐艦。
韓成小將與小雅當機立斷，下令分隊各船，將備用的石灰包打開，用水調和，將各船桅桿統紉刷白，白桿林立，分散了漢軍的注意力。兩軍混戰一陣。
此刻漢軍又一陣吶喊：“穿紅袍的是朱元璋，別跑了朱元璋!”漢軍的船只又向朱元璋乘坐的指揮船圍攏。
此時，朱元璋乘坐的指揮船被激浪推上了淺灘，無法開動，兵士下船，手推肩扛，無奈船體太大，推拉不動，眼看漢軍不要掩殺上來。
朱元璋仰天長嘆：“真乃天亡我呀!”話音剛落，韓成小雅將朱元璋拖進船倉，扒下紅袍，穿在韓成自己身上，向朱元璋拱手道：“元帥保重，韓成我去了!”
韓成威風凜凜站在船頭，將陳友諒臭罵了一頓，投水而死。這時，漢軍一片歡騰：“朱元璋死了，我們勝利了!”
陳友諒以為朱元璋已死，便稍向后退軍。朱元璋在劉伯溫小雅眾人的保護下乘機換乘他艦，剛換乘完畢，他的坐艦便中炮起火，朱元璋幸免于難，從戰敗中逃脫。
直到常遇春從右邊殺上前來，一箭將漢兵的主將射傷。主將受傷，漢軍紛紛潰退，朱元璋重新站在船頭指揮時，漢軍才知剛才跳下去的是替死鬼。
朱元璋退回上岸后，漢軍尾后棄舟登山，象潮水般涌上山來，活捉朱元璋。此時，朱元璋已脫下紅袍，換上綠袍。
漢軍中又一陣吶喊：“穿綠袍的是朱元璋，別跑了朱元璋。”
朱元璋精疲力竭，漢軍的箭翎颯颯地從他耳邊射過。他迅速把綠袍脫下，披在槐樹上，身穿卒服，混在亂軍中逃命。
陳友諒派人到槐樹下，收拾朱元璋的尸首，只見一件綠袍被無數只箭釘在古槐上。
陳友諒命士兵將古槐砍去一截，以雪憤恨。朱元璋登基后則封這棵救命槐為“將軍槐。
第二天，朱元璋又出現在指揮船上，陳友諒大驚，不僅朱元璋未死，反傷了大將張定邊，不禁長嘆一聲：“常遇春一出，我軍將無能與之相敵也!”
陳友諒的胞弟陳友仁大叫說：“哥哥，不要長他人志氣，滅自己威風，待小弟將常遇春捉來獻大哥!”
陳友仁親麾五百只艨艟巨艦圍攻常遇春。常遇春將船隊化整為零，分頭進擊，并派20名敢死隊分乘七只小船，船內裝滿硫磺、火藥、船頭尾置數位身戴盔甲的稻草人，快速向陳友仁船隊推進。
陳友仁的戰艦太大，又以鐵索相連，加之時值秋季，湖水落淺，洲灘眾多，尾大不掉，行動不便，貌似排水倒海，實際處于被動挨打地步。
當常遇春派出的七只小船向漢軍戰艦推進時，漢軍箭如飛蝗，稻草人安然不動，待小船靠近巨艦時，20名敢死隊員潛出水面，跳進船倉，將點燃的火把和硫磺、火藥向巨艦擲拋，霎時，陳友仁巨艦連環連成了一片火海。
常遇春麾師掩殺，漢軍被焚死溺死不計其數。陳友仁亦被活活燒死，半個鄱陽湖被血水染紅。
船焚弟亡，陳友諒不勝悲悼，退保湖上岸，堅守不出。
朱元璋恐張士誠乘虛進襲后方，命大將徐達回應天坐鎮，以防不虞。
接下來陳友諒率全部巨艦出戰，聯舟布陣，旌旗樓櫓，望之如山。而朱軍舟小，不能仰攻，朱元璋親自布陣，繼續決戰迎戰，連戰三日均受挫。
而陳友諒之弟陳友仁、陳友貴、等在這次戰斗中均被戰死。而朱元璋這邊也慘敗。
此刻劉伯溫想了一計，讓曾經徐壽輝的部下，也就是陳友諒的好友康茂、丁普郎、去誘陳友諒，假裝詐降，誘敵深入。
康茂、丁普郎、現如今是朱元璋的部下，當然也很愿意配合演這場戲。
而得知朱元璋與陳友諒雙方在潘陽湖交戰的謝云，立刻趕到潘陽湖，此時聽到朱元璋愿意投降的消息，謝云幾乎深信不疑，也立刻勸說自己的陳友諒退兵，可是陳友諒覺得這是滅朱元璋很好的機會。
當再見到丁普郎時，陳友諒怒道：“反復無常叛徒，要他何用，將他射死。”
一旁的漢兵邊勸道“問明情況再殺不遲。”
丁普郎進帳叩頭說：“臣死不足惜，有緊急軍情請陛下提防。水域天塹，硬攻不入，今夜常遇春將由梅溪嘴登陸，從后邊劫寨。”
陳友諒半信半疑，親自部署兵力出發，二更時分，從葦叢中人影綽綽，鼓聲大作，似有伏軍。
漢軍一陣吶喊殺將過去，葦中卻無一人，只有幾十面旗幟在葦中飄揚，陳友諒發覺中了疑兵計，正要退兵，忽然后營起火，朱元璋大隊人馬從磯山殺來，陳友諒又一次損兵折將，巨艦成了一片火海，60萬人馬損失大半，不得不由康山退守鞋山，又因缺少糧草，準備回到武昌，整飭人馬，伺機再戰。
當陳友諒率領殘兵敗將行至松縣的江口，此刻劉伯溫小雅在此伏下一支隊伍，接著一聲炮響，從蘆葦叢中駛出兩只船隊，朱元璋的兩位部將郭英已持槍挺立船頭。
已成驚弓之鳥的陳友諒此時嚇出一身冷汗，暗暗叫苦：“天亡我也”!從船艙內伸出頭來準備指揮百十號船突圍時，一支硬箭從他的左眼穿進，一直貫穿腦顱，當場斃命，陳友諒中流矢身亡而告終。